GHB en neurotoxiciteit

Translationeel onderzoek naar neurotoxiciteit en cognitief disfunctioneren

2019-2023

Waarom dit onderzoek?

Recreatief GHB gebruik en GHB verslaving zijn in de afgelopen 20 jaar sterk toegenomen. GHB verslaving wordt gekarakteriseerd door een sterke fysieke en mentale afhankelijkheid voor GHB, frequente GHB-geïnduceerde coma’s, een heftig onthoudingssyndroom en hoge terugval na detoxificatie. Enkele humane studies hebben laten zien dat GHB verslaving geassocieerd is met een verminderd werkgeheugenvermogen, en dat GHB-geïnduceerde coma’s geassocieerd zijn met veranderde hersenconnectiviteit. Vanwege de aard van humaan onderzoek is het echter onduidelijk of deze negatieve effecten (direct) veroorzaakt zijn door GHB gebruik. Het in kaart brengen van de causale effecten van GHB gebruik op de hersenen en cognitie is cruciaal om nieuwe behandelinterventies te ontwikkelen en te verbeteren. In dit onderzoek wordt daarvoor gebruik gemaakt van proefdieren. Aanvullend wordt het onthoudingssyndroom bij patiënten tijdens het detoxificatieproces verder verkend.

Wat doen we?

In dit onderzoek beantwoorden we drie verschillende hoofdvragen:

• Wat zijn de effecten van vrijwillige GHB zelftoediening in proefdieren? (studie 1)
• Wat zijn de effecten van GHB en GHB-geïnduceerde coma’s op werkgeheugen en neurotoxiciteit? (studie 2)
• Hoe ontwikkelen subjectieve en objectieve onthoudingssymptomen zich tijdens detoxificatie? (studie 3)

In de eerste studie is een GHB zelftoedieningsmodel in ratten ontwikkeld. De ratten werden getest op een expliciete geheugentaak en op angstgedrag, zowel voor en na GHB zelftoediening. Ook werd getest wat de effecten van GHB intoxicatie op deze dieren was, en in hoeverre deze dieren tekenen van verslaving vertoonden. Vervolgens wordt er in de hersenen (en in het bloed) gekeken of er (neuro)toxische effecten zijn opgetreden als gevolg van de GHB zelftoediening.

In de tweede studie  worden geforceerde, gecontroleerde GHB-toedieningen gebruikt om op een veilige manier GHB-coma’s te induceren. Eerst worden de dieren getraind op een complexe werkgeheugentaak. Vervolgens krijgen de dieren hoge GHB dosissen die tot coma’s leiden, lagere GHB dosissen die niet tot coma’s leiden, of een zoutoplossing zonder GHB toegediend. Vervolgens worden de dieren getest op hun werkgeheugen, waarna we ook in de hersenen naar eventuele neurotoxische effecten kijken.

In de derde studie is met behulp van bestaande  data van de GHB monitor 1.0 en 2.0 het GHB onthoudingssyndroom verder geëxploreerd. De focus lag op de ontwikkeling van de objectieve en subjectieve onthoudingssymptomen tijdens GHB detoxificatie met farmaceutische GHB. Ook is de toegevoegde waarde van het monitoren van vitale functies als hartslag en bloeddruk als indicatie van onthouding onderzocht. Ten slotte is gekeken naar de verschillen in GHB onthouding tussen mannen en vrouwen.

Wat hebben we gevonden?

Uit ons onderzoek blijkt dat het gebruik van GHB in ons diermodel leidt tot habitueel, gecontroleerd gebruik, en gekarakteriseerd wordt door grote interindividuele verschillen. Een kleine groep dieren vertoont verslavingsgedrag wanneer ze toegang hebben tot GHB. Het overgrote deel van de dieren consumeren GHB, maar vertonen een mindere mate van verslavingsgedrag. Dit lijkt overeen te komen met de recreatieve groep GHB gebruikers die geen negatieve effecten ervaart. De eerste analyses laten zien dat er geen direct negatief effect van GHB op werkgeheugen te vinden is. Deze resultaten worden echter nog in een grotere groep dieren geverifieerd.

In ons onderzoek zagen we dat GHB onthouding tijdens detoxificatie met farmaceutische GHB voornamelijk gekenmerkt wordt door stemmings- en slaapgerelateerde symptomen. Aan het einde van de detoxificatieperiode is nog een flink aantal onthoudingssymptomen aanwezig, wat mogelijk kan bijdragen aan een terugval. Vitale parameters als hartslag en bloeddruk geven geen goede indicatie voor de ernst van onthouding. Daarnaast ervaren mannen en vrouwen sterk verschillende onthoudingssymptomen tijdens GHB detoxificatie, waar rekening mee gehouden moet worden tijdens de behandeling.

Onze volgende stap is om onze bevindingen van het diermodel te verifiëren in patiënten met een GHB verslaving. Daarvoor worden cognitieve testen en bloedanalyses uitgevoerd in het diermodel, maar ook in patiënten met een GHB verslaving. Hierdoor krijgen we een idee in hoeverre ons onderzoek aansluit bij de klinische situatie. Dit onderzoek wordt momenteel uitgevoerd in samenwerking met NISPA promovenda Amber Wood.

Wie zijn betrokken?

Het project is tot stand gekomen in samenwerking met Radboudumc, NISPA en Donders Instituut. De volgende personen zitten in het projecteam: 

• Drs. Casper Wolf (coördinerend onderzoeker, promovendus) 
• Prof. dr. Arnt Schellekens (directeur NISPA)
• Prof. dr. Judith Homberg (Donders Instituut)
• Dr. Marcia Spoelder (Donders Instituut)
• Dr. Harmen Beurmanjer (NISPA)
• Drs. Amber Wood (NISPA)